Nel 1562 su proposta del Consiglio comunale di Imola si costituì la Confraternita della S. Croce con il compito di ospitare in una casa messa a disposizione dalla stessa confraternita gli orfani maschi della città. L'orfanotrofio venne fondato il 31 marzo 1562 con atto rogato dal notaio imolese Lodovico Angelini. Per essere ammessi i fanciulli dovevano avere la residenza imolese, un'età compresa tra i 7 e i 12 anni, e dimostrare di essere in stato di povertà, conseguentemente alla morte di uno dei genitori.
Nel 1802 l'Orfanotrofio della Confraternita della S. Croce si unì alla sezione maschile del Conservatorio dei mendicanti.
La Confraternita della S. Croce amministrò l'orfanotrofio sino al periodo napoleonico quando le funzioni di beneficenza e assistenza passarono alla Congregazione di carità, istituita nel 1807. Con la Restaurazione l'Orfanotrofio era amministrato da un comitato di nomina vescovile.
Con i decreti Cipriani del 1859 venne istituita la Congregazione di carità che a Imola amministrò anche l'Orfanotrofio maschile. Il regio decreto del 23 marzo 1865 istituì il Consiglio degli orfanotrofi che amministrava l'Orfanotrofio maschile e il Conservatorio delle Alunne di S. Giuseppe. Nel 1937 con l'istituizione dell'Ente comunale di assistenza in luogo della Congregazione di carità, gli Orfanotrofi maschile e femminile vennero assegnati all'Amministrazione degli ospedali e delle istituzioni riunite di Imola. Nel 1970 l'Orfanotrofio maschile terminò l'attività educativa pur continuando l'amministrazione dei beni. Nel 1990 l'Amministrazione degli ospedali e delle istituzioni riunite di Imola cambiò la denominazione in Amministrazione delle istituzioni riunite di Imola e nel 2000 il Consiglio della Regione Emilia-Romagna deliberò la fusione di nove Ipab, tra cui gli Orfanotrofi maschile e femminile, nell'unica amministrazione denominata Istituzioni riunite di Imola.